De Schepping ontcijferd
 

Intermediair, 1 juni 2000
De mens is zo goed als ontrafeld. De erfelijke codes liggen op straat.
Nu alleen nog achterhalen wat die codes eigenlijk betekenen.
Deze maand wordt de kladversie van The Book of Life, zoals de
Engelstaligen het noemen, namelijk gepubliceerd. Voor het eerst
hebben wetenschappers nu grotendeels de felbegeerde
instructiecodes in handen die ons maken tot wie we zijn: wezens
met een flink stel hersenen, met armen in plaats van vleugels en
benen in plaats van vinnen. Wezens die minstens acht uur willen
slapen, kunnen praten, en het hele jaar door houden van seks.
In
Het Boek staat beschreven welke stoffen moeten worden
aangemaakt om bijvoorbeeld een zenuwstelsel te maken tijdens de
embryonale ontwikkeling of om te reageren op infecties.
Wetenschappers en geneesmiddelenfabrikanten staan dan ook te
juichen. Ze hopen op grootse inzichten, vooral voor de
gezondheidszorg
. Want als ze beter inzicht krijgen in de instructies
voor al die celprocessen die ten grondslag liggen aan het menselijk
bestaan, valt misschien ook te achterhalen waarom de een
schizofreen wordt, een ander astma krijgt of overlijdt aan
darmkanker. Dat is althans hun hoop.

Toch staan ze nog aan het begin. Wie nu in de databank van het
Human Genome Project een complete lijst verwacht met de codes
en hun betekenissen in het menselijklichaam, wordt teleurgesteld.
Het boek bevat in totaal drie miljard basenparen van de genetische
letters A,T,G en C - bouwstenen waaruit erfelijk materiaal DNA, is
opgebouwd
- maar onderzoekers begrijpen nog lang niet wat er
staat. Wetenschappers herkennen echter wel al 'woorden' in die zee
vanletters: dat zijn de genen, die zo'n vijfprocent uitmaken van het
totale DNA. De rest is junk-DNA
en nagenoeg betekenisloos, denken
wetenschappers. Naar verwachting hebben we zo'n vijftig- tot
honderdduizend genen. Van slechts zevenduizend is de betekenis
nu al bekend. Die genen hebben een naam, het is duidelijk op welk
chromosoom - de 23 eenheden waarin het menselijk DNA is
opgedeeld - ze liggen, en er is bekend wat ze in ons lichaam doen.

Dat ze betrokken zijn bij transport naar de kern van de cel
bijvoorbeeld, een rol spelen in de energiehuishouding of bij erfelijke
ziektes. Vermoedelijk zijn er enkele duizenden erfelijke ziektes. Maar
momenteel is de genetische achtergrond van pas zo'n honderd
erfelijke ziektes ontrafeld
. De spierziekte van Duchenne bijvoorbeeld,
taaislijmziekte, en de ziekte van Huntington, een dodelijke
zenuwaandoening die zich openbaart na het veertigste levensjaar.
Dit zijn zeldzame erfelijke ziektes die op ťťn gen liggen, en voor de
volle honderd procent door de erfelijke afwijking ontstaan.
Ingewikkelder ligt het bij erfelijke ziektes die door een samenspel van
meerdere genen ontstaan en waarbij de levensstijl een rol speelt,
zoals suikerziekte, dementie, bepaalde vormen van darm-, borst- en
eierstokkanker, trombose en storingen in de vetstofwisseling.
 

Worm en fruitvlieg
Er is dus nog niet zoveel kennis over de functie van de genen. Maar
het achterhalen ervan gaat in hoog tempo. Dat gebeurt niet zozeer
door de zestien onderzoeksgroepen die werken binnen het Human
Genome Project, maar door honderden onderzoeksgroepen
daaromheen. Ze maken daarbij gebruik van genenbanken waarin de
erfelijke code van de mens ligt opgeslagen, maar ook die van andere
organismen die de afgelopen jaren zijn ontrafeld: zo'n dertig
bacteriesoorten, de gistcel, de worm en de fruitvlieg. Van de genen
van lagere organismen zijn namelijk al heel veel functies bekend.

Onderzoekers hebben in laboratoriumexperimenten deze instructie
codes uitgeschakeld dat is bij de mens om ethische redenen
onmogelijk - zodat ze konden nagaan welke processen in deze
organismen uitvielen of veranderden. En aangezien de mens zelfs al
met de gistcel gemeenschappelijke genen heeft, kan worden
achterhaald wat eenzelfde stukje erfelijke code bij de mens voor
functie heeft.
De onderzoeksgroep van Jan Hoeijmakers, hoogleraar
genetica aan de Erasmusuniversiteit in Rotterdam, heeft daar de
vruchten van geplukt Hoeij makers bestudeerde mensen die lijden
aan xeroderma pigmentosum, een zeldzame erfelijke ziekte.Lijders
aan deze ziekte krijgen in de zon bruinzwarte moedervlekken op hun
huid, die ontaarden in kanker. De Rotterdammers vermoedden dat
het te maken had met een gemankeerd renaratie-mechanisme:
gezonde mensen kunnen de schade die traviolette straling uit
zonlicht in DNA veroorzaakt zelf herstellen. Waarom bij lijders aan
xerorma pigmentosum fouten in het DNA ontstaan en cellen gaan
woekeren, en welke genen daarbij bekken zijn, was grotendeels in
nevelen gehuld.

De onderzoekers vonden een gen dat iets te maken had met de
ziekte, maar ze wisten niet wat de actie was van het eiwit dat door
het gen werd gecodeerd. Totdat ze met behulp van de computer gen
zoeken in het genoom van bakkersgist. Daarin ontdekten ze een gen
dat voor de aanmaak van een rit zorgde waarmee een knipje in het
DNA gemaakt kan worden, zodat een beschadigd stukje erfelijk
materiaal kan worden vervangen. Was dat gen kapot, dan liep de
reparatie volledig in de soep. 'De computer vond dat het eiwit van
het gen dat xeroma pigmentosum veroorzaakte, sprekend leek het
knipeiwit van gist. En toen we keken we of eiwit ook in DNA kon
knippen, bleek dat inderdaad het geval' zegt Hoeijmakers nog
enthousiast. 'Zelfs al zit er een miljard jaar tussen de evolutie mens
en gist, sommige basisprocessen zijn nog zelfde.'


Chimpansee
De snelheid waarmee het woordenboek wordt voltooid, is dan ook
mede afhankelijk van het volgende organisme dat genetisch wordt
ontleed. Hoe dichter organisme bij de mens staat, des te meer
functies van de genen de onderzoekers zullen achterhalen. Nu al is
besloten dat na het humane genoom, het genoom van de muis hoge
prioriteit heeft. Dit beestje heeft zo'n zeventig tot tachtig procent van
zijn DNA gemeenschappelijk met de mens
. Ook zijn er al plannen
om de chimpansee - die nogdichter bij de mens staat en zo'n
negentig procent gemeenschappelijk DNA heeft - spoedig onder de
genetische screener te leggen. Maar vergelijking van het genoom
van lagere organismen met dat van de mens is niet de enige weg
om The Book of Life te completeren. Ook bevolkingsonderzoek
levert opheldering. Door families met elkaar te vergelijken, krijgt men
snel zicht op erfelijke afwijkingen. Daarom heeft het bedrijf De
CODE, dat in januari 1999 de exclusieve rechten kreeg om de
IJslandse bevolking genetisch te screenen, een ware goudmijn in
handen. Door de jarenlange isolatie is de bevolking van het eiland
uiterst uniform, en komen erfelijke aandoeningen binnen families
sneller aan het licht dan in een multiraciale samenleving als in
Nederland. Door dergelijk bevolkingsonderzoek hopen onderzoekers
ook te begrijpen waarom de ťťn wel gevoelig is voor bijvoorbeeld
astma of hart- en vaatziekten en de ander niet. Welke minimale
genetische verschillen - individuen verschillen onderling 0,1 procent
in hun DNA - zijn hier debet aan of hoeveel wordt door voeding of
blootstelling aan vreemde stoffen bepaald.

Subtielere medicijnen
Kortom: op de meeste pagina's van het Book of Life staan nu nog
duistere woorden. Maar doordat onderzoeksgroepen over de hele
wereld trachten de taal van de genen te begrijpen komen we steeds
meer te weten over onze biologie. Volgens Gert-Jan van Ommen,
hoogleraar Antropogenetica aan de Universiteit Leiden en voorzitter
van de Humane Genome Organisation - een organisatie die naast
het Human Genome Project functioneert en dient als een platform
voor alle onderzoekers die bezig zijn met de genetica van de mens
betekent het Book of life een geweldige stap vooruit in de
gezondheidszorg. Alleen al omdat er veel betere medicijnen op de
markt zullen komen. Nu werkt de geneesmiddelenindustrie met zo'n
vijfhonderd targets: doelwitten waar de medicijnen op inspelen. Als
er de komende vijfjaar naar verwachting zo' n vijftig- tot
honderdduizend genen bekend worden, krijgt de industrie er
duizenden nieuwe aangrijpingspunten bij. Dat kan een hoop nieuwe,
waarschijnlijk subtieler werkende medicijnen opleveren. Vandaar dat
de geneesmiddelenindustrie zich met groot enthousiasme op de
resultaten van het Human Genome Project stort. Het toedienen van
een geneesmiddel zal ook minder een zaak van trial and error
worden, aldus Van Ommen. Dertig tot tachtig procent van de
medicijnen is niet effectief omdat de vele gedaantes van een ziekte
niet goed onderscheiden kunnen worden en er verschil is in de
manier waarop individuen op medicijnen reageren. Sommige
EthiopiŽrs zijn bijvoorbeeld 'hypermetabolizers'. Ze breken
medicijnen - die afgestemd zijn op een gemiddelde blanke westerling
- sneller af waardoor ze bij hen nauwelijks werken. Van Ommen
denkt dat er in de toekomst medicijnen op de markt komen met een
bijbehorende dipstick voor de huisarts. Voordat de dokter de patiŽnt
een medicijn voorschrijft doet hij eerst een DNA-test, en kijkt
bijvoorbeeld hoe, snel de patiŽnt de lichaamsvreemde stoffen
afbreekt. Wordt de dipstick paars dan is de patiŽnt een snelle
omzetter en kiest de dokter voor de pillen met een hoge dosering,
wordt de dipstick groen dan kiest de huisarts voor de pillen met een
lage dosering. Daarnaast verwacht hij ook dat er medicijnen op de
markt komen die de uiting van een erfelijke ziekte kunnen
voorkomen of uitstellen.
'Mensen denken vaak heel fatalistisch over
genetica: het is erfelijk, dus er is niets meer aan te doen, dit is mijn
lot. Maar dat is met name bij een verhoogd risico voor
veelvoorkomende ziekten die door meerdere factoren worden
veroorzaakt een verkeerde voorstelling van zaken. Stelt u zich voor
dat uit onderzoek blijkt dat u vier keer zo gevoelig bent voor
longkanker dan gemiddeld, dan bedenkt u zich toch wel twee keer
voordat u een sigaret opsteekt?'
 

Human Genome Project
Het Human Genome Project is gestart in 1990. Doel was om in
vijftien jaar de hele code van het menselijk DNA - drie miljard
basenparen te ontcijferen. Het project is opgedeeld in twee fasen.
De eerste fase, die nu vrijwel is afgerond, was om een kladversie te
publiceren waarin negentig procent van het DNA zou zijn
gedecodeerd. In de tweede fase wordt het menselijk genoom
foutloos en zonder gaten opgeleverd. Althans, dat is de bedoeling.
Aan het project werken zestien instituten mee uit Frankrijk,
Duitsland, Japan, China, Engeland en de Verenigde Staten. Het
totale project kost drie miljard dollar. Grootste bijdragen zijn
afkomstig van the National Institute of Health (VS), the Department
of Energy (VS) en de Wellcome Trust (Groot-BrittanniŽ). De snelheid
van het decoderen van het DNA is door de verbetering van de
technologie en extra investering enorm opgevoerd. Momenteel
worden 12.000 letters per minuut gedecodeerd, drie jaar geleden
12.000 letters per twintig minuten, en twintig jaar geleden kostten
12.000 letters meer dan een jaar werk. De codes van het menselijk
genoom zijn te bekijken in
GenBank.(www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/seq)