Bloed kruipt waar het niet gaan kan
7 mei 1992 NRC
M.R. Hardeman; Dr. M.R. Hardeman is verbonden aan de afdeling Interne Ziekten van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam.
 

 


Rode bloedcellen vouwen zich dubbel om nog door de kleinste haarvaatjes te wringen. Bij veel ziekten speelt deze beweeglijkheid een grote rol.

Ongeveer 45 procent van het totale bloedvolume wordt ingenomen door rode bloedcellen (erytrocieten). Deze cellen hebben geen celkern en zijn vrijwel geheel gevuld met het roodgekleurde eiwit hemoglobine. Dit bindt zuurstof in de longen en laat het weer los bij de lichaamscellen, die zonder zuurstof hun werk niet kunnen doen. Een route door de haarvaten is daarvoor onontbeerlijk.

Een erytrociet heeft de vorm van een ronde schijf waarvan beide platte zijden hol zijn (biconcaaf). Door deze biconcave vorm is er een overschot aan oppervlak ten opzichte van de inhoud en dat bepaalt voor een groot deel de bijzonder soepele eigenschappen. Een geheel bolle cel zou, bij dezelfde inhoud, ongeveer de helft minder oppervlak hebben.

Erytrocieten kunnen kunnen zichzelf niet vermeerderen door celdeling, ze bezitten geen celkern en van enige inwendige structuur is geen sprake. Dit in tegenstelling tot de veel gecompliceerder witte bloedcel (leukociet) en het veel kleinere bloedplaatje (thrombociet) die respectievelijk betrokken zijn bij de afweer en het bloedstelpings- en stollingsmechanisme. Over de erytrociet wordt wel smalend gesproken als een zakje met hemoglobine en wat enzymen dat ook nog maar voor de helft gevuld is.

Tot voor kort heerste het gevoel dat alles van de rode bloedcel wel zo'n beetje bekend was. Voor onderzoekers zou er niet veel eer meer aan te behalen vallen. Die houding kentert de laatste jaren. Het buitenmembraan van de erytrociet blijkt eigenschappen te hebben die van belang zijn voor het ontstaan van ziekten of voor de complicaties die bij andere aandoeningen optreden.

Drie eigenschappen van het membraan zijn belangrijk. Het vermogen om losjes aan naburen te binden; de mogelijkheid om als een driedimensionale rupsband rond de celinhoud te draaien en de vervormbaarheid bij het kruip-door-sluip-door in de haarvaten.

Geldrollen

Bij de aggregaatvorming worden de cellen keurig gestapeld, als kwartjes in een geldrol. Het bloedeiwit fibrinogeen houdt de geldrollen bij elkaar. De krachten die de cellen bijeen houden zijn klein en de stapeling treedt dan ook alleen maar op in aderen met een lage bloedstroomsnelheid, bijvoorbeeld in het onderbeen.

De functie van de geldrolvorming is nog niet opgehelderd. Het vreemde is dat een lage stroomsnelheid van het bloed meestal met gevaar wordt geassocieerd. Er ontstaan dan eerder stolsels. De vorming van geldrollen bij lage stroomsnelheid maakt het bloed dikker (visceuzer) waardoor de stroomsnelheid nog verder afneemt. De stroming kan zelfs tot stilstand komen. Als dit in de kuit gebeurt verbreken enkele beenspierbewegingen de structuur van de rollen en brengen de circulatie weer op gang.

Er zijn echter situaties bekend waarin geldrolvorming gevaarlijk kan zijn. Bij oedeemvorming, waarbij plaatselijk vocht aan het bloed wordt onttrokken, wordt door een overschot aan erytrocieten in de bloedbaan het bloed te dik. Als dan aggregatie optreedt kan de zuurstofvoorziening van de spieren in gevaar komen. Een eenvoudige therapie voor een teveel aan rode bloedcellen is het reeds eeuwenlang toegepaste aderlaten. Als men het afgenomen volume aanvult met een eiwit- of zoutoplossing wordt het bloed dunner en stroomt het gemakkelijker. Ook elastische kousen kunnen de doorstroming vergemakkelijken.

Niet alleen als geldrol hebben rode bloedcellen invloed op de bloedstroming. Een soort rupsbandbeweging van de celmembraan blijkt veel invloed te hebben op de stroomsnelheid van bloed. De rupsband werd voor het eerst in de haarvaten , bij opgevouwen cellen, waargenomen. De erytrocieten zijn dan niet passief, ze glijden niet door de smalle blaadvaatjes, maar zijn actief en "rollen' langs de vaatwanden. Later bleek deze eigenschap ook onontbeerlijk zijn voor de hoge stroomsnelheid die in de grote aderen wordt bereikt. De celmembraan-rupsband brengt de stromingskrachten over op het interieur van de cel die daardoor maximaal aan de bloedstroom deelnemen.

De flexibiliteit van de cellen, veroorzaakt door hun grote oppervlak, zorgt ervoor dat ze bij hogere stroomsnelheden in de stroomrichting worden uitgerekt. De beweeglijkheid verklaart waarom bloed, dat voor de helft van het volume uit rode bloedcellen bestaat, nog zo snel kan stromen. Een suspensie met net zoveel maar onvervormbare deeltjes zou onder invloed van de drukverschillen die in de bloedbaan bestaan nauwelijks kunnen stromen. Verdubbelt men in het laboratorium het aantal bloedcellen in een volume, dan blijkt dit ingedikte bloed nog steeds vrij gemakkelijk te kunnen stromen, terwijl een suspensie van evenveel niet vervormbare deeltjes inmiddels de beweeglijkheid van verse cementspecie heeft.

Antoni van Leeuwenhoek ontdekte onder zijn eerste microscopen al dat rode bloedcellen kunnen aggregeren en vervormen. In 1678 rapporteerde hij hierover aan de Engelse Royal Society. Hoewel in 1833 Virchow vaststelde dat, naast de samenstelling van het bloed en de vaatwand, de stromingskwaliteiten van het bloed van groot belang zijn voor het lichamelijk functioneren, bevindt de hemorheologie (de wetenschap die zich bezighoud met de stroming van het bloed) zich nog in de beginfase. Bij doorbloedingsproblemen van organen lette de arts vooral op bloedstolsels en vaatvernauwingen.

Maar ook door bloedcellen waarvan de wand te stijf is, kunnen lichaamsdelen een dodelijk tekort aan zuurstof krijgen. Dat is pas sinds kort bekend. Tot voor kort ontbraken de geschikte meettechnieken.
 


Meten

Een probleem bij het meten van de vervormbaarheid van cellen is dat de proefomstandigheden slecht te vergelijken zijn met de omstandigheden in het lichaam zelf. Vervormbaarheid wordt bij voorbeeld gemeten aan het snelheid waarmee cellen door de poriŽn van een filter gaan. De filterporiŽn hebben dan een diameter vergelijkbaar met die van haarvaten: 0,004 tot 0,005 mm. Hoewel deze techniek op het eerste gezicht nog het meest met de biologische situatie overeenkomt, blijken filterverschillen en verstopte poriŽn voor onvergelijkbare resultaten en storingen tijdens de metingen te zorgen.

Een recente ontwikkeling is ektacytometrie (van het Griekse ektasie - uitrekking). Hierbij wordt een laserbundel gericht op stromende bloedcellen. De afbuiging en weerkaatsing van het laserlicht blijkt een goede maat te zijn voor de vervorming van de cellen.

Op het Laboratorium voor Klinische Hemorheologie in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam is op basis van deze techniek de LORD (Laser-assisted Optical Rotational Deformability) meter ontwikkeld, waarmee niet alleen de vervorming, maar ook de geldrolaggregatie is te meten. De LORD kan zeer kleine vormveranderingen met een hoge graad van reproduceerbaarheid meten. De reacties uit het buitenland zijn ook zo positief dat gedacht wordt aan commercialisering van het ontwerp.

Fysiologie

Behalve samenhangend met ziekte verandert de vervormbaarheid van de rode cel tijdens het normale, fysiologische functioneren. Het voorstadium van een erytrociet is een grote cel, pro-erythroblast genaamd, die in het beenmerg wordt gevormd. Het beenmerg staat via kleine poriŽn in verbinding met de bloedcirculatie. De eigenlijke geboorte van de rode bloedcel geschiedt als de cel door poriŽn in het bot uit het beenmerg naar buiten kruipt. Alleen de beweeglijke cel kan erdoor - de stijve kern blijft hangen, het celmembraan snoert weer dicht en een kernloze erytrociet begint zijn leven van ongeveer drie maanden in de bloedbaan. In die periode wordt de cel langzaam ouder en stijver. Het einde komt als hij, tijdens een passage door de milt de daar heersende hoge zuurgraad niet meer kan doorstaan, plotseling verstijft en uit het bloed wordt gefilterd.

Het totaal aantal circulerende rode bloedcellen is zeer groot (ongeveer 25.1012) en vrij constant. Ondanks de voor cellen vrij lange levensduur is er een fenomenale omzettingssnelheid van miljoenen cellen per seconde nodig om de voorraad op peil te houden en oude cellen te verwijderen. De nieren fungeren hierbij als opzichter. Wanneer deze een dreigend tekort aan het door de cellen af te geven zuurstof constateren, scheiden de nieren het hormoon erytropoiŽtine (epo) af dat het beenmerg tot hogere productie aanzet.

Sikkelcel-ziekte

De slechtere vervormbaarheid van de rode bloedcellen is beschreven bij een groot aantal aandoeningen van het hart-vaatstelsel, het zenuwstelsel, de hormonale klieren, de lever, nieren en huid. Waarschijnlijk zijn de stijvere cellen bij een klein aantal van deze ziekteprocessen de ziekteverwekkers, meestal zijn ze het het gevolg van de ziekte.

Het bekendste voorbeeld is ongetwijfeld sikkelcel-ziekte, een erfelijke afwijking van het hemoglobine die voornamelijk bij het negroÔde ras voorkomt. Bij de patiŽnten kristalliseert onder bepaalde omstandigheden het zuurstoftransporterende eiwit hemoglobine in de erytrocieten waardoor de rode bloedcellen de voor deze ziekte typische sikkelvorm aannemen. Een cel met een hemoglobinekristal is niet meer vervormbaar. Sikkelcel-ziekte veroorzaakt bloedarmoede, trombose en infarcten.

Behalve door de inhoud kan de erytrociet ook door mankementen aan het membraan zijn soepelheid verliezen. Het gebrek is soms beperkt tot de rode bloedcellen zelf, maar soms ook algemener van aard, zoals bijvoorbeeld bij enkele spierziekten waarbij ook de membranen van de spiercellen zijn aangetast.

Bij malaria vindt de rijping van de parasiet plaats in de rode bloedcel wat een verminderde vervormbaarheid tot gevolg heeft. Interessant is dat mensen met sikkelcel-ziekte resistent zijn tegen malaria. Verder onderzoek naar het mechanisme hiervan kan belang zijn bij het zoeken naar nieuwe anti-malaria middelen.

Mensen met een gebrekkige nierfunctie scheiden een verbinding in hun bloed uit waarvan de rode bloedcellen stijf worden. Direct na een dialysebehandeling is dit effect echter weer verdwenen en is het bloed weer dunner. Bij suikerziekte is beschreven dat de rode bloedcellen, vooral van niet goed met insuline ingestelde patiŽnten, stijf zijn. Het vermoeden bestaat dat problemen met de doorbloeding van netvlies en handen en voeten bij suikerpatiŽnten goed kunnen worden verklaard door het veranderd gedrag van de rode bloedcellen. Maar onderzoek daarnaar heeft nog geen resultaten opgeleverd.

Bij atherosclerose wordt de bloedstroom primair gehinderd door vernauwing van de bloedvaten, maar men is er zich de laatste 20 jaar toenemend van bewust geworden dat bijna alle bekende risicofactoren voor atherosclerose zoals een hoog cholesterolgehalte, roken en hoge bloeddruk ook een risicofactor voor stijve rode bloedcellen zijn. In combinatie met vaatvernauwing betekent een kleine vermindering van de celvervormbaarheid een belangrijke toename van de stromingsweerstand die het bloed ondervindt.

Tenslotte dient nog vermeld te worden dat onlangs is gevonden dat stijfheid van de erytrocieten ook kan optreden bij bloedvergiftiging (sepsis) als gevolg van ontstekingsmediatoren die daarbij in het bloed vrijkomen. Of dit een rol speelt bij de verminderde doorbloeding van bepaalde bedreigde organen en via welk mechanisme een en ander verloopt, dient verdere studie uit te maken.

Sportprestaties

Voor een optimale prestatie is een optimale zuurstof voorziening van de spieren, maar ook van het spijsverteringskanaal een noodzaak. Rode bloedcellen spelen daarbij de hoofdrol. Het lijkt dus logisch dat een sporter graag een wedstrijd zou willen beginnen met een hoog aantal rode bloedcellen. Dit kan gebeuren op een aantal manieren: transfusie van (eigen) bloed, injectie van het hormoon erytropoiŽtine (epo), trainen op grote hoogte of gebruik van anabole steroÔden.

Afgezien van de ethische discussie (verhoging van het "eigen' epo-gehalte door trainen op grote hoogte mag wel, directe toediening van epo mag niet) kan deze methode levensgevaarlijk kan zijn. Door verhoging van het aantal cellen wordt het bloed dikker en stroomt dus moeilijker. Tijdens lichamelijke inspanning kan het lichaam zich hieraan aanpassen en dit kan inderdaad tot een grotere prestatie leiden.

Het gevaar zit hem echter in het feit dat na afloop het aantal cellen voor de rustsituatie veel te hoog kan zijn. En verder: toediening van extra rode bloedcellen die minder goed vervormbaar zijn door een verkeerde bewaartechniek kan gevaarlijk zijn en zelfs, wat de sportprestatie betreft, averrechts werken!

Sommige dieren, vooral de kameelachtigen zoals de lama, zijn aangepast aan droogte. Zij beschikken over ellipsvormige rode bloedcellen die ook onder verstijvende omstandigheden nog zuurstof transporteren. Daardoor kunnen deze dieren ook na lange perioden van droogte nog tot grote lichamelijke inspanning komen. Het in korte tijd drinken van grote hoeveelheden water na zo'n droge periode zal bij normaal vervormbare cellen leiden tot openbarsten hiervan, maar ook hiertegen zijn kamelen beschermd.

LEGENDA BIJ DE FIGUREN

Fig. 1

Rode bloedcellen vormen in (bijna) stilstaand bloed spontaan aggregaten z. g. geldrollen. De krachten die de cellen bijeen houden zijn echter klein en kunnen normaliter gemakkelijk worden overwonnen als het bloed gaat stromen.

Fig. 2A

Electronenmicroscopische opname (SEM) van een nog niet vervormde rode bloedcel. Duidelijk is de "ingezakte" vorm te zien waardoor een grote mate van vervormbaarheid mogelijk wordt gemaakt in tegenstelling tot bijvoorbeeld een bolvorm.

Fig. 2B

Als in fig. 2A , maar nu in bijna dubbelgevouwen toestand waardoor passage door een haarvat met een veel kleinere diameter mogelijk wordt.

Fig. 3

Lichtmicroscopische opname van de rode bloedcellen van een lama. Duidelijk is de ellipsachtige vorm te zien waardoor deze beesten (en andere kameelachtigen) in staat zijn tot grote prestaties ook onder uitdrogende omstandigheden. De auteur is dank verschuldigd aan drs. P. Klaver, dierenarts te ARTIS.

Fig. 4

Het op het Laboratorium voor Klinische Hemorheologie van het Academisch Medisch Centrum ontwikkelde instrument voor het meten van de rode bloedcel vervormbaarheid, genaamd LORD. (Laser-assisted Optical Rotational Deformability meter). Het diffractie patroon van de maximaal uitgerekte bloedcellen is te zien op het linker beeldscherm. De curve op het rechter beeldscherm geeft het verband tussen vervormbaarheid (vertikale as) en stromingskracht (horizontale as) weer.