De sprong van biergist naar de mens; Heinekenprijswinnaar Paul Nurse wil over kanker niets beloven

Marcel aan de Brugh

Niemand was geinteresseerd in de celdeling van biergist, behalve celbioloog Paul Nurse. Inmiddels blijken er grote overeenkomsten te bestaan met de celdeling bij de mens. 'Sommige onderzoekers hebben de neiging om het moeilijker voor te stellen dan het is.'

>AL RUIM TWINTIG jaar doet dr. Paul Nurse onderzoek aan gist. "Niet de Heineken-gist", zegt de 47-jarige celbioloog, "maar een andere, ver verwante soort die Schizosaccharomyces pombe heet. Het is de favoriete biergist in sommige Afrikaanse streken. In het Swahili betekent pombe ook 'bier'. In Oost-Afrika heb ik ooit bier gedronken dat pombe heette. Het smaakte afschuwelijk."

Het onderzoek van Nurse richt zich op de celdeling van S. pombe. In de afgelopen jaren heeft hij de fundamenten van dat proces blootgelegd. Bovendien toonde hij als eerste aan dat de celdeling van gist en mens grote overeenkomsten vertoont. Voor zijn onderzoek kreeg hij vorig jaar september de dr. H.P. Heinekenprijs voor biochemie en biofysica (f. 250.000) uitgereikt.

]In dezelfde maand werd hij officieel benoemd tot algemeen directeur van het in Londen gevestigde Imperial Cancer Research Fund (ICRF), een instituut dat jaarlijks 50 miljoen pond aan kankeronderzoek besteedt. Van dat bedrag ging een aantal jaren geleden nog 80 procent naar fundamenteel onderzoek. Nu is dat nog maar 60 procent. Die verdwenen twintig procent kwam ten goede aan het meer toegepaste onderzoek in de kliniek, dat haar percentage zag stijgen van 20 naar 40 procent. "Mijn voorgangers dachten dat we genoeg fundamenteel onderzoek aan kanker hadden gedaan. Ik vind echter dat we nog steeds te weinig weten", zei Nurse bij zijn benoeming tegen het vakblad Nature.

Nurse herhaalde de boodschap onlangs toen hij even het Kanaal overwipte om een lezing te houden aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. "Waar ik nog het meest ongelukkig mee ben, is dat het publiek de verkeerde ideeen is voorgeschoteld. We hebben ons steeds gedragen alsof we een stap verwijderd zijn van de oplossing van het probleem kanker. Zover zijn we nog lang niet. Het is een gevaarlijke houding. Als we zo'n belofte niet inlossen, krijgt men op een gegeven moment genoeg van ons", zegt Nurse.

c Nurse begon zijn onderzoek begin jaren zeventig aan de University of Edinburgh. Een verband tussen kanker en celdeling was toen nog niet gelegd. De student Nurse dacht na over een onderzoeksonderwerp. "Ik was geinteresserd in het probleem, wat onderscheidt levende dingen van niet levende dingen. Uiteindelijk kwam het onderwerp reproductie bovendrijven. Dat leek een centraal proces voor levende materie. En in zijn simpelste vorm betekende dat, hoe kom ik van een cel naar twee cellen. Zo kwam ik uit bij celdeling."

<\font>Daarmee boorde hij, zonder dat hij het wist, een centraal biologisch proces aan. Celdeling, en de regulatie ervan, is essentieel voor de normale ontwikkeling van meercellige organismen. Het is het centrale mechanisme om van een bevruchte eicel tot een volwassen persoon van tien miljoen maal een miljoen cellen te komen. Via celdeling wordt het reservoir aan bloedcellen voortdurend vernieuwd, celdeling zorgt voor een continue vernieuwing van de huidcellen en herstelt schade in het lichaam.

Celdeling trok weinig aandacht toen Nurse zijn onderzoek begon. "Van de onderzochte onderwerpen viel celdeling een beetje buiten de boot. En met mijn keuze voor S. pombe zat ik helemaal aan de rand van het veld."

EENVOUD

Nurse koos voor deze gistsoort vanwege de eenvoud. Deze eukaryoot (organisme waarvan het erfelijk materiaal in een celkern zit verpakt) bevat slechts vier tot vijf keer meer erfelijk materiaal dan de bacterie Escherichia coli. De genetische landkaart van S. pombe was bovendien al behoorlijk goed in kaart gebracht.

Achteraf bleek die intu tieve keuze voor S. pombe een goede. De celdeling van deze gistsoort komt namelijk sterk overeen met die van hogere organismen. Eerst is er groei, daarna deelt de cel zich in twee n. Deling gebeurt doordat de cel zich in het midden als het ware insnoert. Bakkersgist, de andere keuze die Nurse had kunnen maken, vermeerdert zich niet door insnoering maar door knopvorming. Ergens aan de rand van de cel verschijnt een knopje dat groeit en zich gedurende dat proces afscheidt van zijn ouder. Onderzoek aan deze gist stond begin jaren zeventig zeer in de belangstelling. Nurse: "Door de keuze van zowel een ongebruikelijk onderwerp en een ongebruikelijk modelorganisme, vond men mij een zonderling. Wat mij goed uitkwam. Ik kon veel achtergrondwerk doen in redelijk isolement. Ik kon me in alle rust verdiepen in S. pombe voordat anderen zich erop stortten.

"Af en toe greep dat isolement me naar de keel. Niet in de laatste plaats omdat ik moeite had om mijn werk betaald te krijgen. Maar alleen zijn heeft ook zijn voordelen. Je gaat de rest van de wereld op een andere manier volgen. Aan de ene kant is dat gevaarlijk, je kunt gek worden. Aan de andere kant geeft het mogelijkheden voor grotere creativiteit. Je ploegt je door je eigen leed, maar blijft je eigen weg gaan. Bovendien werk je met een zeer klein groepje collega's. Je hebt alles beter onder controle, je weet wat goed is en wat niet. Naarmate zich meer mensen gaan bemoeien met een onderwerp, kun je er minder op vertrouwen dat alle onderzoek goed is uitgevoerd."

Onderzoek naar het functioneren van de cel gebeurde door het uitschakelen van genen. Een verstoring van bijvoorbeeld de energiehuishouding of het eiwittransport was een aanduiding voor de functie van het uitgeschakelde gen. Nurse benaderde zijn probleem anders. "Als je ge nteresseerd bent in controle van de celcyclus, dan moet je mutanten maken die sneller delen dan normaal."

De celbioloog behandelde gist met chemicali n. Hij stootte op een mutant die zich bijna twee keer zo snel deelde als normaal. De mutant was te herkennen aan zijn kleine afmetingen. In het normale geval moet een cel een voorraad nieuwe eiwitten en DNA aanmaken voordat hij gaat delen. Dat materiaal wordt netjes verdeeld, daarna splitst de cel zich in twee n. Bij de snel delende mutant zag Nurse een dramatische afname in volume. Ze waren bijna twee keer zo klein als de normale cellen. Hoewel het DNA helemaal werd gekopieerd, had de cel aanzienlijk minder tijd om zijn voorraad eiwitten op te bouwen. Nurse gaf deze cellen de naam wee-mutant. Wee is Schots voor klein. Het gemuteerde gen dat verantwoordelijk was voor de verstoorde celdeling noemde hij cdc2 (cell division cycle 2).

In 1980 verhuisde Nurse naar de University of Sussex. Daar bleef hij vier jaar. "De celbiologie van S. pombe had ik goed in de vingers. Ik wist dat cdc2 cruciaal was voor de celdeling, maar in een abstract opzicht. Daarom wilde ik me op de moleculaire genetica gaan richten. Dat hoofdstuk heb ik in Sussex doorlopen. Ik leerde hoe je DNA in een organisme moet introduceren, hoe je genen moet uitschakelen."

WOEDEND

De wereld begon langzaam in zijn werk ge nteresseerd te raken. Hij kwam onder de aandacht bij het ICRF. "Ik had op dat moment nog steeds financi le problemen. Mijn onderzoeksvoorstellen werden vaak afgewezen. In Sussex waren ze woedend op me omdat ik bestellingen doorgaf buiten de normale wegen om. Toen ik in 1984 naar Londen ging, heeft het ICRF eerst al mijn onbetaalde rekeningen moeten betalen."

Voor het eerst kwam Nurse op een goed betaald laboratorium terecht. "Het ICRF heeft een groot risico genomen. Het was nog steeds niet duidelijk wat de relatie was tussen gist en kanker. En toen kondigde ik aan dat ik wilde gaan zoeken naar een humane equivalent van cdc2. Daarmee postuleerde ik dat de celcyclus bij deze organismen, gebaseerd zijn op dezelfde processen. We maakten een sprong van gist naar mens en iedereen verklaarde ons voor volkomen gek."

De post-doc die hij voor dat karwei aantrok, Melanie Lee, kreeg een jaar om die humane equivalent op te sporen. Nurse: "Normaal zoek je naar een eiwit dat overeenkomsten vertoont qua structuur. Maar bij ons was dat een probleem. Cdc2 is een zogenoemd kinase. Daarvan komen er tientallen, zo niet honderden, voor in een enkele cel. En ze lijken erg veel op elkaar." Lee koos een nieuwe, wat grovere aanpak. Ze zette allerlei stukken menselijk DNA in een gist waaruit het cdc2-gen was verwijderd. Deze gist had een verstoorde celdeling. Lee ging op zoek naar een gist waarvan de functie door het ingezette menselijke DNA was hersteld. Die vond ze, binnen het jaar. De humane equivalent van cdc2 kreeg de naam cdk1 (cycline dependent kinase1).

"Ik had grote moeite om het te geloven", zegt Nurse. "Ik dacht dat het om een artefact ging. Dat gist toch een ander stuk DNA had opgepikt, dat het menselijk DNA het celdelingsproces indirect herstelde. Pas toen we de DNA-volgorde van het menselijke gen hadden en bleek dat het voor 60 procent overeenkwam met cdc2, was ik gerustgesteld. Daarna viel de wereld over ons heen. Het opende het werk aan de menselijke celdeling, dat gebied explodeerde midden jaren tachtig."

VIER FASEN

De celcyclus bestaat uit vier fasen: G, S, G en M. In de G begint de cel de benodigde voorraad eiwitten voor de nieuwe cel aan te leggen; in de S-fase wordt het DNA gekopieerd; tijdens de G-fase controleert de cel of alle DNA naar behoren is gedupliceerd en brengt alles in gereedheid voor de deling; tijdens de M-fase (M staat voor mitose) worden de chromosomen netjes uit elkaar getrokken en ontvangt iedere cel een gelijk deel aan eiwitten en DNA.

De regulatie van de celcyclus staat onder beheer van de cdk's. Die reageren op hun beurt weer op de concentratie van de zogenoemde cyclines. Deze eiwitten, waarvan er bij de mens zeven bekend zijn, duiken in n bepaalde fase plotseling op, om in een volgende weer net zo snel te verdwijnen. Ook van de cdk's vertoont de concentratie gedurende de celcyclus schommelingen. Cyclines gaan een binding aan met cdk's. Bij de mens bindt bijvoorbeeld cycline D aan cdk4 en cycline E aan cdk2. Bij gist is het systeem eenvoudiger dan bij de mens. Nurse: "Bij de mens kent het systeem meer specialisatie, er is een betere fine-tuning. Maar ook een hoop overvloed. Sommige onderzoekers hebben daarom de neiging om het moeilijker voor te stellen dan het in werkelijkheid is. Als je die fine-tuning eruit gooit stel ik me voor dat het systeem nog steeds zal werken. Gist heeft drie cdk's. Daarvan kan hij er twee missen, want met een cdk kan hij de celcyclus nog steeds voltooien."

Op het algemene beeld van de celcyclus bestaat een aantal variaties. De meiose, de celdeling in geslachtscellen, is daarvan waarschijnlijk het bekendste voorbeeld. In plaats van n, zijn er twee M-fasen. Na meiose bezit iedere cel de helft van het normale aantal chromosomen en dus ook maar n kopie van elk gen, in plaats van twee zoals in de meeste lichaamscellen. "Waarschijnlijk hangt dit proces samen met de concentratie van een bepaald cdk. Na de eerste M-fase daalt die concentratie, maar niet ver genoeg om de cel weer in de G-fase te brengen. Aan het einde van de M-fase stijgt de concentratie van het cdk weer. Dat zet een nieuwe M-fase in gang.

"Daarnaast heb je nog een proces, dat endoreduplicatie heet. Er zijn herhaalde rondes met een S-fase, maar zonder M-fase. Dit treedt veelvuldig op in de fruitvlieg en bij planten. In onze lever gebeurt het ook. In gist kunnen we het nabootsen. We zien dan een eindeloze aanmaak van DNA, maar geen deling. De cellen krijgen kolossale afmetingen, je kunt ze zien zonder microscoop. Ze worden een kwart tot een halve milwhiteter groot. De formele grootte van een gistcel is 20 micrometer in lengte en 4 micrometer in doorsnee."

AUTO

Tijdens de vroege embryogenese van veel organismen verloopt de celcyclus razendsnel. Bij de fruitvlieg duurt een cyclus 8 minuten, in een volwassen vlieg duurt de deling ongeveer 12 uur. In dit geval zijn de G- en de G-fase sterk gereduceerd. Er is dus amper controle op het kopi ren van het erfelijk materiaal. "Als een lichtstraal schade aan het erfelijk materiaal veroorzaakt, kan het niet hersteld worden. Voor een fruitvlieg of een kikker is dat niet zo belangrijk om al in een vroege embryonale fase een controle-systeem te hebben. Ze maken toch duizenden nakomelingen. Daarvan hoeven slechts enkelen de volwassenheid te bereiken. Omdat ze onbeschermd zijn, groeien ze zo snel mogelijk naar het minder kwetsbare, volwassen stadium toe. Pas dan leg je een controlesysteem aan. Bij zoogdieren verwacht je dat die controle veel vroeger functioneert, omdat ze slechts een of enkele nakomelingen krijgen."

Nurse, die ook nog zes jaar hoogleraar microbiologie was aan de University of Oxford, keerde in 1993 terug bij het ICRF. Na een aantal jaren als wetenschappelijk directeur, is hij er sinds vorig jaar algemeen directeur. De optimistische houding van zijn voorganger Sir Walter Bodmer - het kankerprobleem zou in moleculaire termen zijn opgelost - deelt hij niet. "Het is als met een auto. We kennen de wielen, de deuren, de versnellingsbak, maar we weten niet hoe alles samenpast, hoe het werkt in ruimte en tijd. De ruimtelijke organisatie van de cel wordt het probleem van de toekomst. Als een cel zich deelt breekt hij de celkern af. Daarna wordt die structuur weer opgebouwd. Hoe kan dat? We weten niet eens hoe een cel zichzelf organiseert, laat staan hoe hij zichzelf dupliceert. Hoe weten eiwitten waar ze naartoe moeten? Het is bekend dat ze een soort adreslabel krijgen opgeplakt, maar wie doet dat? Hoe weet een cel wat zijn middelpunt is, hoe weten de uiteinden van elkaars bestaan? Voor het kankeronderzoek zijn dat allemaal essenti le vragen. Tumorcellen die uitzaaien kruipen door bloedvaten en veranderen steeds van vorm. We hebben nog absoluut geen idee hoe veranderingen in celvorm worden gereguleerd."

Datum:

08-03-1997

Sectie:

Wetenschap en Onderwijs

Pagina:

3

Onderschrift:

Foto: Paul Nurse Foto: Leo van Velzen

Trefwoord:

Geneesmiddelen; Gezondheid; Geneeskunde; Scheikunde; Wetenschap en Techniek; Exacte Wetenschappen

Persoon:

Paul Nurse

Op dit artikel rust auteursrecht van NRC Handelsblad BV, respectievelijk van de oorspronkelijke auteur.