Korte Y
Wim Köhler

MANNELIJK CHROMOSOOM IS GEEN KALE WOESTENIJ


Het kleine Y-chromosoom, dat mannen wel hebben en vrouwen niet, degenereert maar ontwikkelt zich tegelijkertijd. Vergroting van de mannelijke vruchtbaarheid lijkt de stuwende evolutionaire kracht.

Het geslachtsbepalende Y-chromosoom bevat acht palindromen. Het betekent dat acht, vaak forse fragmenten van het DNA direct ernaast nog eens zijn gekopieerd, maar in omgekeerde volgorde. Zoals in het woord parterretrap. De 12 letters in dat woord worden echter verre overtroffen door de bijna 3 miljoen basenparen (A, T, C of G) die de langste palindroom van Y-chromosoom vormen. In die grote palindroom ligt overigens weer een kleinere palindroom van 24.000 letters. Dat kleine palindroom komt uiteraard tweemaal voor, in beide armen van de grote palindroom. De volgorden van de basenparen in de spiegelbeeldige palindroomarmen komen voor 99,97% met elkaar overeen.

Zo'n verzameling DNA-palindromen was tot nu toe onbekend in het menselijk genoom. Op het Y-chromosoom komen ze voor in een groot stuk met veel repeterend DNA. Daarvan is het moeilijk de basenvolgorde te bepalen. De onderzoekers die de basenvolgorde van het hele humane genoom vaststelden sloegen die repeterende gebieden over. Maar de genetici die zich in het Y-chromosoom vastbeten konden er niet om heen, want tientallen procenten van het Y-chromosoom bestaat uit repeterend DNA. Meestal zijn de herhaalde brokstukken in dezelfde leesrichting gekopieerd. De verzameling palindromen was een verrassing.

speculaties

Waar zijn die palindromen goed voor? Hoe zijn ze ontstaan? En wanneer? Dat raadsel hebben 38 Amerikaanse onderzoekers van twee instituten en één van het AMC in Amsterdam nog niet opgelost, na hun publicatie deze week, van de basenvolgorde van het voor mannen specifieke deel van het Y-chromosoom (MSY). (Nature, 19 juni) Speculaties zijn er overigens genoeg.

Het MSY beslaat 95% van de DNA-volgorde van het Y-chromosoom. De andere 5% van het Y-chromosoom bestaat uit de beide uiteinden en die doen nog aan crossing over. Die 5% wisselt, in het proces van de geslachtelijke voortplanting, brokstukken uit met overeenkomstige fragmenten op het X-chromosoom. Daarmee is dat deel van het Y-chromosoom niet specifiek voor mannen, want er komen genen van het X-chromosoom binnen, en er verdwijnt genetische info naar het X-chromosoom.

Een mens met een Y-chromosoom is altijd een man. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en mannen een X en een Y. Een man erft zijn Y-chromosoom dus altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder.

Het geaccepteerde idee is dat mannetjes en vrouwtjes in de dierenwereld niet altijd twee geslachtschromosomen hebben gehad die verschillend van grootte en geneninhoud zijn. Uit de archeologie van het Y-chromosoom is nu wel duidelijk dat 300 miljoen jaar geleden, toen de zoogdieren nog niet waren geëvolueerd en er vooral insecten, vissen en amfibieën leefden, het vormverschil tussen X en Y is begonnen. De heersende hypothese is dat het Y-chromosoom door één of ander mechanisme niet meer mee deed aan crossing over. Het zal wel een evolutionair voordeel hebben gehad om daar mee te stoppen.

resten

Op het Y-chromosoom zijn nu nog steeds de onbruikbare resten gedegenereerde genen te vinden die op het X-chromosoom nog wel actief zijn. Aan de mate van verval van een gen, en de plaats op het Y-chromosoom, lezen de archeologen onder genetici af wanneer dat deel van het Y-chromosoom niet meer meedeed aan de crossing over. Vier jaar geleden poneerden Lahn en Page (Science, 286, 964-967, 1999) dat de afsluiting van het Y-chromosoom in vier stappen verliep, of iets meer. Skaletsky en haar 38 mede-auteurs zeggen op grond van hun uitgebreidere analyse niet te weten of het wel echt stapsgewijs is gebeurd. Ze houden het er voorlopig maar op dat de crossing over ergens op de korte arm van het chromosoom begon en zich uitbreidde naar de lange arm.

In de loop van de tijd, doordat er geen uitwisseling van informatie meer was en de noodzaak om op gelijke lengte te blijven daarmee kennelijk wegviel, verloor het Y-chromosoom lengte.

Het Y-chromosoom bij de mens is inmiddels driemaal zo klein als het X-chromosoom. Het X-chromosoom is 160.000.000 basenparen (160 Mb) lang; het Y-chromosoom ongeveer 60 Mb. Met het lengteverschil van ongeveer 100 Mb hebben mannen 2% minder DNA dan vrouwen.


Van het MSY (de 95% van het Y-chromosoom die alleen voor mannen is en niet aan crossover meedoet) bestaat ruim een derde uit gedegenereerd X-chromosoom. Er liggen 27 genen op die in eiwit worden vertaald, waarvan er overigens maar 14 functioneel zijn. De andere 13 worden nog wel gemaakt, maar zijn nergens goed voor. Het zijn pseudogenen, waarschijnlijk nog volop in hun eigen degeneratie verwikkeld. Voor zover nu bekend hebben de 14 functionele genen cruciale functies in het metabolisme van de mens. Verliest één van die genen zijn functie door een mutatie, dan is er waarschijnlijk geen leven mogelijk. Mutaties in die genen zijn wellicht soms te verwachten in een foetus die door een miskraam verloren is gegaan.

Bijna de helft van het MSY, verdeeld over zeven gebieden, bestaat uit heel ander DNA: de amplicons. Daarin liggen die palindromen. De amplicons bestaan bijna helemaal uit vaak en binnen het Y-chromosoom gekopieerde stukken DNA. Nadat een kopie is gemaakt treden er dan weer mutaties in op, waardoor die kopieën iets van elkaar gaan verschillen. Binnen die repeterende stukken van vaak honderdduizenden basenparen zijn negen genenfamilies aangetroffen. Dankzij het kopieerwerk tellen de families 2 tot 35 op elkaar lijkende genen. Er zijn inmiddels een 150-tal eiwitcoderende genen in de amplicons aangetroffen. Maar zeker de helft daarvan is pseudogen. Een zestigtal is echter actief, maar alleen in de teelballen. Bijna de helft van het Y-chromosoom, en al het kopieerwerk dat daar plaatsvond, was er kennelijk op gericht om de mannelijke vruchtbaarheid in stand te houden, of te vergroten.

De ampliconvorming heeft in de loop van 300 miljoen jaar steeds opnieuw plaatsgevonden, leren de gen-archeologen. Voor het laatst 4 miljoen jaar geleden, nadat de mens en de chimpansee uit hun gezamenlijke voorouders waren ontstaan. Toen zijn ook nog eens twee genen van het X- naar het Y-chromosoom overgestoken.

mooie cyclus

Het Y-chromosoom is dus helemaal niet leeg. Dat besef drong de laatste jaren al door en daarmee lijkt een mooie cyclus van denken over het Y-chromosoom voltooid. Honderd jaar geleden dachten onderzoekers, door bestudering van ziekten en verschijnselen die van vader op zoon overerven, dat er tientallen genen op het Y-chromosoom moesten liggen. Voor haargroei in de oren bijvoorbeeld, en voor schilferige huid. Maar in de jaren zestig werd er nog eens kritisch naar die onderzoeken gekeken. Toen sneuvelden die kandidaatgenen voor het Y-chromosoom. Het idee ontstond dat het Y-chromosoom een DNA-woestijn is, zonder leven, zonder functie, zonder genen. Van dat idee moeten we nu weer af. Voorlopige conclusie is dat het Y-chromosoom bijna 80 actieve genen telt en tegengestelde ontwikkelingen doormaakt (inkorting door degeneratie en uitbreiding door intern kopieerwerk). Het lijkt evolutionair allemaal te worden gedreven door een of ander voordeel van een hoge mannelijke vruchtbaarheid.

Datum:

21-06-2003

Sectie:

Wetenschap, Onderwijs

Pagina:

32

Foto-onderschrift:

Het menselijke X-chromosoom (links) naast het kleinere Y-chromosoom, beide ongeveer 10.000 maal vergroot. SCIENCE PHOTO LIBRARY

Trefwoord:

Mens; Biotechnologie en genetica; Wetenschap en Techniek; Exacte Wetenschappen; Biologie

Op dit artikel rust auteursrecht van NRC Handelsblad BV, respectievelijk van de oorspronkelijke auteur.