DE GENETISCHE CODE IS HELEMAAL NIET
AF
Kladgenoom
De feestelijke onthulling van ons aller genetische code was voorbarig. In
werkelijkheid is die code nog lang niet af. Maar om naar buiten het beeld van
harmonie op te houden, werd de wereld een historisch leugentje op de mouw
gespeld.
Peter Vermij 1 juli 2000 NRC
DE AFGELADEN persconferentie in het chique hotel in Washington was bijna
afgelopen toen Nobelprijswinnaar Hamilton Smith, tegenwoordig medewerker van het
genoom-bedrijf Celera, een briefje doorgaf voor voorzitter Ari Patrinos. De
laatste knikte goedkeurend en nam het laatste woord. 'Tot slot van deze
historische bijeenkomst', sprak de voorzitter, 'wil ik de twee hoofdrolspelers
vragen elkaar nog één keer de hand te schudden.'Het werd om en nabij de tiende
keer dat Francis Collins en Craig Venter elkaar afgelopen maandag voor de
camera's uitbundig begroetten, dankten of prezen. Zij aan zij hadden ze,
begeleid door trompetgeschal en de Amerikaanse president Clinton, de wereld een
paar uur eerder gemeld klaar te zijn met hun historische opdracht: het
ontcijferen van onze ruim drie miljard genetische letters, tezamen het menselijk
genoom.
Collins, directeur van het Amerikaanse
National Institute for Human Genome Research - en als zodanig boegbeeld
van meer dan duizend samenwerkende academische onderzoekers - sprak gedragen
over 'de onthulling van het eerste concept van het boek des levens'.
Venter, oprichter van het particuliere
bedrijf Celera Genomics, meldde 'de eerste reconstructie van de erfelijke
code van de mens'. Geen wonder dus dat in menige krantenkolom de indruk ontstond
dat de ontcijfering van het menselijk DNA voltooid is.
Toch is in werkelijkheid geen van beide
partijen klaar. Nog jaren zal er moeten worden doorgewerkt voor ook de laatste
en moeilijkste stukjes van de menselijke genenpuzzel op hun plaats zijn gelegd.
De feestelijke bekendmaking had dan ook andere bedoelingen. Al maanden vlogen de
leiders van de twee projecten elkaar publiekelijk in de haren. Resultaten werden
steeds verder aangedikt uit angst dat de ander er met de eer vandoor zou gaan.
De ontcijfering van het menselijk DNA ontaardde in de ogen van de wereld in een
ordinaire worstelpartij, waarin de publieke sector tegen de commercie ten onder
dreigde te gaan.
Beide kampen vreesden de consequenties van dit onappetijtelijke beeld. Dus week
wetenschappelijke nauwkeurigheid dit keer voor de wetten van de public
relations. Vandaar ook het verzoek van Smith aan de voorzitter van de
bijeenkomst: nog één laatste hartstochtelijke handdruk van de beide
aartsrivalen, en graag uitbundig lachen naar de camera's.
Dat het publieke genoomproject van
Francis Collins nog alles behalve klaar was, volgde eigenlijk al uit het woord
'kladversie' - een term, zo stelde Craig Venter onlangs tijdens een
hoorzitting in het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden zuur vast, die onder
DNA-ontcijferaars 'geen enkele wetenschappelijke betekenis heeft'.
Het genoom van een organisme is pas
'klaar', zo spraken erfelijkheidsonderzoekers ooit in Bermuda af, wanneer alle
met bestaande technieken leesbare genetische letters bekend zijn, en dat met een
betrouwbaarheid van meer dan 99,99 procent. Tot afgelopen maandag werd
aan die regel ook strikt de hand gehouden: voor organismen als de worm C.
elegans en de fruitvlieg werden pas openbare feestjes gevierd wanneer aan de
'Bermuda-criteria' was voldaan.
Lange tijd lag het Human Genome Project
op koers om voor de mens dat doel in 2005 te bereiken. Maar toen het door Venter
opgerichte bedrijf Celera Genomics zich twee jaar geleden als particuliere
concurrent meldde, en zei de klus in 2001 te zullen klaren, gingen aan publieke
zijde alle remmen los. Honderden miljoenen aan subsidies werden vervroegd
uitgekeerd, en de wetenschappelijke productie werd samengebald in vijf centra
met bijna industriële proporties.
Toch zou het zelfs met deze
krachtsinspanning tot 2003 duren voor het sein 'klaar' kon worden gegeven. Het
betekende dat, mocht Celera in zijn opzet slagen, het bedrijf twee jaar lang zou
beschikken over een monopolie op de code van het menselijk DNA, en patent zou
kunnen vragen op duizenden genen, voordat andere onderzoekers ze zouden kunnen
zien. Natuurlijk zou ook het gezichtsverlies groot zijn. En de Amerikaanse
belastingbetaler, die het publieke project grotendeels financierde, had zich
waarschijnlijk nogal bekocht gevoeld.
rough draft
De oplossing kwam begin vorig jaar in de vorm van het idee voor een rough draft,
oftewel kladversie. Door het menselijk DNA eerst oppervlakkig te scannen, kon
jaren eerder een slordige maar bijna volledige editie worden gepubliceerd.
Academische onderzoekers, maar ook met Celera concurrerende bedrijven, zouden
aan die kladversie genoeg hebben om op zijn minst mee te kunnen doen in de jacht
op interessante genen. Voor de buitenwereld zou het bovendien lijken of het
Human Genome Project nog volop in de race was: de streefdatum voor het concept
lag in 2001 - het moment dat ook Celera hoopte klaar te zijn.
Nadelen waren er ook: door het DNA vluchtig te scannen, zou ongeveer één op de
duizend letters verkeerd worden gelezen. Bovendien zou een klein deel van de
letters per ongeluk worden gemist. Om het werk af te maken zou later, na de
eerste scan, een nieuwe ronde moeten volgen om de vereiste volledigheid en
nauwkeurigheid te bereiken.
Deze week meldde projectleider Collins de voltooiing van zijn kladversie. Maar,
zo blijkt bij goede beschouwing, zelfs aan de criteria van een vluchtige scan
kan het gepresenteerde werk niet voldoen. Meer dan een vijfde van alle
genetische letters is nog niet eens in concept ontcijferd - voor de helft wegens
technische beperkingen, maar voor de andere helft omdat ze domweg nog niet zijn
afgelezen. Van alle letters in het menselijk DNA is, aldus de opgave van het
Human Genome Project zelf, 23 procent nu echt 'af'; 21 procent is ondergebracht
in een nieuwe, niet nader gedefinieerde rubriek 'bijna af'. Nog eens 36 procent
voldoet alleen aan de kwalificaties horend bij 'klad'.
Zelfs al nemen we genoegen met het deel
dat technisch gesproken nu leesbaar is, dan nog zal het jaren duren voordat het
publieke menselijk genoom aan de in Bermuda gestelde eisen voldoet.
Niet veel uitgevers zouden de president durven uitnodigen bij de presentatie van
een 'boek des levens' waarvan maar één op de vijf pagina's foutloos is, drie op
de vijf pagina's bestaat uit losse, deels verwisselde flarden met tikfouten en
één op de vijf pagina's zelfs geheel blanco is. Ook al zijn tussen de regels
door de meeste grote lijnen op te pikken, het woord 'misdruk' zou toch eerder
opkomen dan 'kladversie'.
Maar ook van particuliere kant was de
trotse aankondiging voorbarig. Want ook het bedrijf van Venter passeerde nog
niet de van te voren beloofde eindstreep. De methode van Venter is
gedurfder dan die van Collins c.s. Waar het publieke project het DNA leest van
zorvuldig geïdentificeerde partjes, gooide Venter kleine fragmenten van alle
drie miljard letters op één grote hoop. Alleen met ongekend snelle computers kon
hij hopen die kluwen uiteindelijk weer te ontwarren. In de praktijk lijken
Venters moeilijkheden groter dan hij had verwacht. Begin april meldde Celera te
zijn gestopt met het lezen van DNA-fragmenten, en met de 'assemblage' te
beginnen. Maar in werkelijkheid, zo erkende Venter maandag, bleef het bedrijf
menselijk DNA lezen. De extra gegevens waren nodig, verklaarde chef-wiskundige
Gene Myers, om de nauwkeurigheid 'een klein beetje' te verhogen.
Ook gegevens van de concurrentie, die Venter zonder gne van internet plukte,
waren niet genoeg om het einddoel te bereiken. Van alle fragmenten die Venters
computer te verwerken kreeg, was een derde niet door Celera zelf verzameld. Zo
moeilijk was uiteindelijk de ongekende biologische puzzel, dat de naast elkaar
opererende supersnelle rekenchips opgeteld twintigduizend uur nodig hadden om
500 triljoen (tien tot de macht achttien) genetische letters met elkaar te
vergelijken.
Bovendien wist ook Venter met zijn laboratoriumtechnieken niet alle menselijk
DNA te pakken. Net als zijn concurrenten miste hij het DNA aan de uiteinden en
in het midden van de chromosomen, 'heterochromatine' genoemd. Dit DNA, naar
schatting zeven procent van het totaal, bevat eindeloze herhalingen van maar een
paar letters. Ooit werd het daarom wel aangeduid als 'troep' (junk). Inmiddels
zijn genetici minder zeker, omdat die 'troep' soms wel degelijk functies lijkt
te vervullen. Venter zelf gelooft in ieder geval niet meer in de kwalificatie
'troep'.
Van al het resterende DNA meent Venter daarnaast één procent te hebben gemist
als gevolg van de door hem gebruikte technieken. Blijft over ongeveer 92 procent
dat daadwerkelijk ligt opgeslagen in de computers van Celera, en tegen betaling
van een fors bedrag is in te zien.
witte vlekken
Hoe nauwkeurig die letters zijn, valt nu nog moeilijk vast te stellen. Het
bedrijf zelf zwijgt op dit punt. Afgaande op eerder door Venter ontcijferde
codes, zoals eerder dit jaar die van de fruitvlieg, zal op de betrouwbaarheid
waarschijnlijk niet heel veel aan te merken zijn. Problematischer zijn
vermoedelijk honderdduizenden witte vlekken. Het opvullen daarvan, nodig voor
publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift, is een taak die nog maanden in
beslag kan nemen.
Wie het slagveld overziet, vraagt zich
af wat er deze week eigenlijk viel te vieren. In feite was dat ook weinig: de
echte aanleiding was dat de strijdende partijen, althans voor het oog van de
buitenwereld, hun bijlen wilden begraven.
Naarmate de laatste maanden de deadline dichter naderde, werden de
schermutselingen venijniger. Tegenover de krant USA Today vergeleek Collins het
werk van Venter met het satirische stripblad Mad - een twijfelachtig compliment.
Omgekeerd betitelde Venter de conceptversie van zijn tegenstanders als
wetenschappelijk broddelwerk, louter bedoeld om hem de wind uit de zeilen te
nemen. Zo openlijk werd de ruzie tussen de twee botsende karakters uitgevochten,
dat menigeen in de wetenschappelijke gemeenschap vreesde voor de gevolgen.
Hoewel Collins journalisten deze week opriep "de verleiding van het vergelijken
van getallen en het trekken van conclusies te weerstaan",
was alom duidelijk dat Venter in een
betere positie was de victorie uit te roepen - ook al was dat mede op basis van
het werk van de concurrent. Naast het derven van roem zagen academische
onderzoekers financiële risico's: het schijnbare succes van de particuliere
sector zou het Amerikaanse Congres in de verleiding kunnen brengen zijn
subsidies te staken, en zo een bloeiende academische sector om zeep te helpen.
Maar ook Venter kon de toekomst niet helemaal gerust tegemoet zien. Wat als het
publieke project onverhoopt eerder naar buiten kwam met een 'kladversie' van het
genoom? Hoe zouden Celera's aandeelhouders reageren, die gezien de wild
fluctuerende koers op Wall Street toch al niet overtuigd leken van de
langetermijnpotentie van zijn bedrijf? Zou hij zijn klanten, farmaceutische
bedrijven en universiteiten, nog kunnen overtuigen van de zin van een duur
abonnement op zijn bestand?
En hoe, zo vroegen beide partijen zich af, zou het grote publiek reageren op al
dat gekibbel? Toch al niet erg gecharmeerd van het geknutsel met genen, zou de
consument het vertrouwen in de nieuwe medische sector kunnen verliezen, precies
zoals inmiddels met genetisch gemodificeerd voedsel lijkt te zijn gebeurd.
Redenen genoeg dus voor een door Clinton gesteunde vredesmissie, die door Ari
Patrinos werd opgezet. Op 7 mei nodigde Patrinos, als geneticus op het
Amerikaanse ministerie van Energie nauw bij het genoomproject betrokken, de
kemphanen thuis uit voor pizza en bier.
In de weken die volgden, grapt Francis Collins desgevraagd, "vroeg Craigs vrouw
zich af of er tussen ons iets gaande was, zo vaak kwamen we 's avonds bijeen."
Uit de vele ongemakkelijke gesprekken rolde uiteindelijk één afspraak: een datum
voor een gezamenlijke persconferentie. Beide partijen zouden daar hun successen
melden - hoe dat succes er op dat moment ook uit zou zien.
Tot echte wederzijdse liefde leidden de biertjes niet. Het wantrouwen bleef
dermate groot, dat het draaiboek van de presentatie tot in detail werd
besproken. Als om de onuitgesproken krachtsverhoudingen te onderstrepen, kreeg
Venter zowel het eerste als het laatste woord.
Van samenwerking tussen de rivaliserende partijen lijkt ook geen enkele sprake.
Zuinigjes spraken Venter en Collins af om 'te proberen te werken in de richting
van gelijktijdige publicatie' in een of twee wetenschappelijke tijdschriften,
later dit jaar. De optie van een gezamenlijke workshop om de twee versies te
vergelijken, sluiten beide partijen 'niet uit'.
Voor het overige gaat ieder zijns weegs. Beiden bereiden zich voor op nieuwe,
aparte projecten: Celera verwacht eind dit jaar klaar te zijn met de muis, het
Human Genome Project discussieert nog wanneer ze dat voorbeeld zal volgen, en of
niet eerst de mens moet worden voltooid.
Bang voor een groeiende achterstand, laten academische onderzoekers inmiddels
wel hun aanvankelijke scepsis over Venters methode varen. "Het beste is
waarschijnlijk een combinatie van zijn en onze methode", aldus maandag Eric
Lander, baas van het Whitehead Institute in Cambridge, Massachusetts, het
belangrijkste van de vijf academische centra. "Uiteindelijk is al dit gekibbel
volkomen onbelangrijk", meent Lander. "De enige race is die tegen menselijke
ziekte." Om die race niet te verliezen, schaarden genetici zich maandag achter
een collectief leugentje. Om ons bestwil - dat spreekt