DE GENETISCHE CODE IS HELEMAAL NIET AF

Kladgenoom


De feestelijke onthulling van ons aller genetische code was voorbarig. In werkelijkheid is die code nog lang niet af. Maar om naar buiten het beeld van harmonie op te houden, werd de wereld een historisch leugentje op de mouw gespeld.

Peter Vermij 1 juli 2000 NRC

DE AFGELADEN persconferentie in het chique hotel in Washington was bijna afgelopen toen Nobelprijswinnaar Hamilton Smith, tegenwoordig medewerker van het genoom-bedrijf Celera, een briefje doorgaf voor voorzitter Ari Patrinos. De laatste knikte goedkeurend en nam het laatste woord. 'Tot slot van deze historische bijeenkomst', sprak de voorzitter, 'wil ik de twee hoofdrolspelers vragen elkaar nog één keer de hand te schudden.'Het werd om en nabij de tiende keer dat Francis Collins en Craig Venter elkaar afgelopen maandag voor de camera's uitbundig begroetten, dankten of prezen. Zij aan zij hadden ze, begeleid door trompetgeschal en de Amerikaanse president Clinton, de wereld een paar uur eerder gemeld klaar te zijn met hun historische opdracht: het ontcijferen van onze ruim drie miljard genetische letters, tezamen het menselijk genoom.

Collins, directeur van het Amerikaanse National Institute for Human Genome Research - en als zodanig boegbeeld van meer dan duizend samenwerkende academische onderzoekers - sprak gedragen over 'de onthulling van het eerste concept van het boek des levens'. Venter, oprichter van het particuliere bedrijf Celera Genomics, meldde 'de eerste reconstructie van de erfelijke code van de mens'. Geen wonder dus dat in menige krantenkolom de indruk ontstond dat de ontcijfering van het menselijk DNA voltooid is.

Toch is in werkelijkheid geen van beide partijen klaar. Nog jaren zal er moeten worden doorgewerkt voor ook de laatste en moeilijkste stukjes van de menselijke genenpuzzel op hun plaats zijn gelegd.

De feestelijke bekendmaking had dan ook andere bedoelingen. Al maanden vlogen de leiders van de twee projecten elkaar publiekelijk in de haren. Resultaten werden steeds verder aangedikt uit angst dat de ander er met de eer vandoor zou gaan. De ontcijfering van het menselijk DNA ontaardde in de ogen van de wereld in een ordinaire worstelpartij, waarin de publieke sector tegen de commercie ten onder dreigde te gaan.

Beide kampen vreesden de consequenties van dit onappetijtelijke beeld. Dus week wetenschappelijke nauwkeurigheid dit keer voor de wetten van de public relations.
Vandaar ook het verzoek van Smith aan de voorzitter van de bijeenkomst: nog één laatste hartstochtelijke handdruk van de beide aartsrivalen, en graag uitbundig lachen naar de camera's.

Dat het publieke genoomproject van Francis Collins nog alles behalve klaar was, volgde eigenlijk al uit het woord 'kladversie' - een term, zo stelde Craig Venter onlangs tijdens een hoorzitting in het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden zuur vast, die onder DNA-ontcijferaars 'geen enkele wetenschappelijke betekenis heeft'.

Het genoom van een organisme is pas 'klaar', zo spraken erfelijkheidsonderzoekers ooit in Bermuda af, wanneer alle met bestaande technieken leesbare genetische letters bekend zijn, en dat met een betrouwbaarheid van meer dan 99,99 procent. Tot afgelopen maandag werd aan die regel ook strikt de hand gehouden: voor organismen als de worm C. elegans en de fruitvlieg werden pas openbare feestjes gevierd wanneer aan de 'Bermuda-criteria' was voldaan.

Lange tijd lag het Human Genome Project op koers om voor de mens dat doel in 2005 te bereiken. Maar toen het door Venter opgerichte bedrijf Celera Genomics zich twee jaar geleden als particuliere concurrent meldde, en zei de klus in 2001 te zullen klaren, gingen aan publieke zijde alle remmen los. Honderden miljoenen aan subsidies werden vervroegd uitgekeerd, en de wetenschappelijke productie werd samengebald in vijf centra met bijna industriële proporties.

Toch zou het zelfs met deze krachtsinspanning tot 2003 duren voor het sein 'klaar' kon worden gegeven. Het betekende dat, mocht Celera in zijn opzet slagen, het bedrijf twee jaar lang zou beschikken over een monopolie op de code van het menselijk DNA, en patent zou kunnen vragen op duizenden genen, voordat andere onderzoekers ze zouden kunnen zien. Natuurlijk zou ook het gezichtsverlies groot zijn. En de Amerikaanse belastingbetaler, die het publieke project grotendeels financierde, had zich waarschijnlijk nogal bekocht gevoeld.

rough draft

De oplossing kwam begin vorig jaar in de vorm van het idee voor een rough draft, oftewel kladversie. Door het menselijk DNA eerst oppervlakkig te scannen, kon jaren eerder een slordige maar bijna volledige editie worden gepubliceerd. Academische onderzoekers, maar ook met Celera concurrerende bedrijven, zouden aan die kladversie genoeg hebben om op zijn minst mee te kunnen doen in de jacht op interessante genen. Voor de buitenwereld zou het bovendien lijken of het Human Genome Project nog volop in de race was: de streefdatum voor het concept lag in 2001 - het moment dat ook Celera hoopte klaar te zijn.

Nadelen waren er ook: door het DNA vluchtig te scannen, zou ongeveer één op de duizend letters verkeerd worden gelezen. Bovendien zou een klein deel van de letters per ongeluk worden gemist. Om het werk af te maken zou later, na de eerste scan, een nieuwe ronde moeten volgen om de vereiste volledigheid en nauwkeurigheid te bereiken.

Deze week meldde projectleider Collins de voltooiing van zijn kladversie. Maar, zo blijkt bij goede beschouwing, zelfs aan de criteria van een vluchtige scan kan het gepresenteerde werk niet voldoen. Meer dan een vijfde van alle genetische letters is nog niet eens in concept ontcijferd - voor de helft wegens technische beperkingen, maar voor de andere helft omdat ze domweg nog niet zijn afgelezen. Van alle letters in het menselijk DNA is, aldus de opgave van het Human Genome Project zelf, 23 procent nu echt 'af'; 21 procent is ondergebracht in een nieuwe, niet nader gedefinieerde rubriek 'bijna af'. Nog eens 36 procent voldoet alleen aan de kwalificaties horend bij 'klad'. Zelfs al nemen we genoegen met het deel dat technisch gesproken nu leesbaar is, dan nog zal het jaren duren voordat het publieke menselijk genoom aan de in Bermuda gestelde eisen voldoet.

Niet veel uitgevers zouden de president durven uitnodigen bij de presentatie van een 'boek des levens' waarvan maar één op de vijf pagina's foutloos is, drie op de vijf pagina's bestaat uit losse, deels verwisselde flarden met tikfouten en één op de vijf pagina's zelfs geheel blanco is. Ook al zijn tussen de regels door de meeste grote lijnen op te pikken, het woord 'misdruk' zou toch eerder opkomen dan 'kladversie'.

Maar ook van particuliere kant was de trotse aankondiging voorbarig. Want ook het bedrijf van Venter passeerde nog niet de van te voren beloofde eindstreep. De methode van Venter is gedurfder dan die van Collins c.s. Waar het publieke project het DNA leest van zorvuldig geïdentificeerde partjes, gooide Venter kleine fragmenten van alle drie miljard letters op één grote hoop. Alleen met ongekend snelle computers kon hij hopen die kluwen uiteindelijk weer te ontwarren. In de praktijk lijken Venters moeilijkheden groter dan hij had verwacht. Begin april meldde Celera te zijn gestopt met het lezen van DNA-fragmenten, en met de 'assemblage' te beginnen. Maar in werkelijkheid, zo erkende Venter maandag, bleef het bedrijf menselijk DNA lezen. De extra gegevens waren nodig, verklaarde chef-wiskundige Gene Myers, om de nauwkeurigheid 'een klein beetje' te verhogen.

Ook gegevens van de concurrentie, die Venter zonder gne van internet plukte, waren niet genoeg om het einddoel te bereiken. Van alle fragmenten die Venters computer te verwerken kreeg, was een derde niet door Celera zelf verzameld. Zo moeilijk was uiteindelijk de ongekende biologische puzzel, dat de naast elkaar opererende supersnelle rekenchips opgeteld twintigduizend uur nodig hadden om 500 triljoen (tien tot de macht achttien) genetische letters met elkaar te vergelijken.

Bovendien wist ook Venter met zijn laboratoriumtechnieken niet alle menselijk DNA te pakken. Net als zijn concurrenten miste hij het DNA aan de uiteinden en in het midden van de chromosomen, 'heterochromatine' genoemd. Dit DNA, naar schatting zeven procent van het totaal, bevat eindeloze herhalingen van maar een paar letters. Ooit werd het daarom wel aangeduid als 'troep' (junk). Inmiddels zijn genetici minder zeker, omdat die 'troep' soms wel degelijk functies lijkt te vervullen. Venter zelf gelooft in ieder geval niet meer in de kwalificatie 'troep'.

Van al het resterende DNA meent Venter daarnaast één procent te hebben gemist als gevolg van de door hem gebruikte technieken. Blijft over ongeveer 92 procent dat daadwerkelijk ligt opgeslagen in de computers van Celera, en tegen betaling van een fors bedrag is in te zien.

witte vlekken

Hoe nauwkeurig die letters zijn, valt nu nog moeilijk vast te stellen. Het bedrijf zelf zwijgt op dit punt. Afgaande op eerder door Venter ontcijferde codes, zoals eerder dit jaar die van de fruitvlieg, zal op de betrouwbaarheid waarschijnlijk niet heel veel aan te merken zijn. Problematischer zijn vermoedelijk honderdduizenden witte vlekken. Het opvullen daarvan, nodig voor publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift, is een taak die nog maanden in beslag kan nemen.

Wie het slagveld overziet, vraagt zich af wat er deze week eigenlijk viel te vieren. In feite was dat ook weinig: de echte aanleiding was dat de strijdende partijen, althans voor het oog van de buitenwereld, hun bijlen wilden begraven.

Naarmate de laatste maanden de deadline dichter naderde, werden de schermutselingen venijniger. Tegenover de krant USA Today vergeleek Collins het werk van Venter met het satirische stripblad Mad - een twijfelachtig compliment. Omgekeerd betitelde Venter de conceptversie van zijn tegenstanders als wetenschappelijk broddelwerk, louter bedoeld om hem de wind uit de zeilen te nemen. Zo openlijk werd de ruzie tussen de twee botsende karakters uitgevochten, dat menigeen in de wetenschappelijke gemeenschap vreesde voor de gevolgen.

Hoewel Collins journalisten deze week opriep "de verleiding van het vergelijken van getallen en het trekken van conclusies te weerstaan", was alom duidelijk dat Venter in een betere positie was de victorie uit te roepen - ook al was dat mede op basis van het werk van de concurrent. Naast het derven van roem zagen academische onderzoekers financiële risico's: het schijnbare succes van de particuliere sector zou het Amerikaanse Congres in de verleiding kunnen brengen zijn subsidies te staken, en zo een bloeiende academische sector om zeep te helpen.

Maar ook Venter kon de toekomst niet helemaal gerust tegemoet zien. Wat als het publieke project onverhoopt eerder naar buiten kwam met een 'kladversie' van het genoom? Hoe zouden Celera's aandeelhouders reageren, die gezien de wild fluctuerende koers op Wall Street toch al niet overtuigd leken van de langetermijnpotentie van zijn bedrijf? Zou hij zijn klanten, farmaceutische bedrijven en universiteiten, nog kunnen overtuigen van de zin van een duur abonnement op zijn bestand?

En hoe, zo vroegen beide partijen zich af, zou het grote publiek reageren op al dat gekibbel? Toch al niet erg gecharmeerd van het geknutsel met genen, zou de consument het vertrouwen in de nieuwe medische sector kunnen verliezen, precies zoals inmiddels met genetisch gemodificeerd voedsel lijkt te zijn gebeurd.

Redenen genoeg dus voor een door Clinton gesteunde vredesmissie, die door Ari Patrinos werd opgezet. Op 7 mei nodigde Patrinos, als geneticus op het Amerikaanse ministerie van Energie nauw bij het genoomproject betrokken, de kemphanen thuis uit voor pizza en bier.

In de weken die volgden, grapt Francis Collins desgevraagd, "vroeg Craigs vrouw zich af of er tussen ons iets gaande was, zo vaak kwamen we 's avonds bijeen." Uit de vele ongemakkelijke gesprekken rolde uiteindelijk één afspraak: een datum voor een gezamenlijke persconferentie. Beide partijen zouden daar hun successen melden - hoe dat succes er op dat moment ook uit zou zien.

Tot echte wederzijdse liefde leidden de biertjes niet. Het wantrouwen bleef dermate groot, dat het draaiboek van de presentatie tot in detail werd besproken. Als om de onuitgesproken krachtsverhoudingen te onderstrepen, kreeg Venter zowel het eerste als het laatste woord.

Van samenwerking tussen de rivaliserende partijen lijkt ook geen enkele sprake. Zuinigjes spraken Venter en Collins af om 'te proberen te werken in de richting van gelijktijdige publicatie' in een of twee wetenschappelijke tijdschriften, later dit jaar. De optie van een gezamenlijke workshop om de twee versies te vergelijken, sluiten beide partijen 'niet uit'.

Voor het overige gaat ieder zijns weegs. Beiden bereiden zich voor op nieuwe, aparte projecten: Celera verwacht eind dit jaar klaar te zijn met de muis, het Human Genome Project discussieert nog wanneer ze dat voorbeeld zal volgen, en of niet eerst de mens moet worden voltooid.

Bang voor een groeiende achterstand, laten academische onderzoekers inmiddels wel hun aanvankelijke scepsis over Venters methode varen. "Het beste is waarschijnlijk een combinatie van zijn en onze methode", aldus maandag Eric Lander, baas van het Whitehead Institute in Cambridge, Massachusetts, het belangrijkste van de vijf academische centra. "Uiteindelijk is al dit gekibbel volkomen onbelangrijk", meent Lander. "De enige race is die tegen menselijke ziekte." Om die race niet te verliezen, schaarden genetici zich maandag achter een collectief leugentje. Om ons bestwil - dat spreekt